La sindrome di Werner (WS) è una patologia genetica caratterizzata da invecchiamento precoce. WS si manifesta solitamente intorno alla seconda decade di vita. È una rara sindrome a carattere autosomico recessivo che interessa 1 su 1 milione di nuovi nati con un’ incidenza più elevata nella popolazione Giapponese (1:3500).

Werner descrisse il primo caso nel 1904, successivamente nel 1934 Oppenheimer e Kugler descrissero due casi simili.

WS è causata da una mutazione nel gene RECQL2 (WRN) che codifica per la l’elicasi del DNA RecQ dell’E.Coli.

La proteina di Werner (WRN) ha attività di esoucleasi ed elicasi e svolge un ruolo nell’ottimizzazione della riparazione del DNA e nell’ eliminazione di riparazioni anomale del DNA. Quindi una mutazione dell’elicasi RecQ determina un’instabilità genomica. Si suppone, quindi, che l’accumulo di cellule senescenti con ridotta capacità replicativa e un aumentato numero di mutazioni possa determinare un invecchiamento precoce e un rischio aumentato di sviluppo di neoplasie.

Un piccolo sottogruppo di pazienti presenta, invece, una mutazione eterozigote nel gene LMNA questi pazienti presentano una “sindrome di Werner atipica” caratterizzata da insorgenza più precoce di malattia e maggior severità delle manifestazioni cliniche.

Da un punto di vista clinico, la maggior parte dei pazienti presenta una crescita e uno sviluppo fisiologico fino alla seconda decade di vita, la statura è però inferiore alla norma (1.5m) e gli arti risultano più sottili, è frequentemente presente nei pazienti affetti da WS obesità centrale. L’incanutimento dei capelli si manifesta, generalmente, durante la seconda-terza decade di vita. Le mani e i piedi sono di piccole dimensioni, il viso è sottile con occhi prominenti, il naso a becco d’uccello è comune, labbra tese e sottili, denti prominenti e micrognazia, la voce è roca.

La cute appare atrofica, desquamata e caratterizzata da iperpigmentazioni e assottigliamenti simil sclerodermici soprattutto a livello del volto, avambracci, mani, gambe e piedi. Le unghie possono essere distrofiche, ipoplastiche o assenti. L’ipercheratosi plantare è un reperto molto comune e traumatismi accidentali possono determinare la formazione di ulcere resistenti a terapia. Le ulcere possono inoltre, spesso complicarsi con sovrainfezioni a causa della scarsa vascolarizzazione periferica tipica della patologia, possono inoltre dare origine a calcificazione dei tessuti molli e complicarsi con osteomieliti.

Cataratta, diabete mellito, dislipidemia, aterosclerosi generalizzata, osteoporosi, atrofia cerebrale corticale, atrofia timica e deplezione linfoide sono altri reperti caratteristici della sindrome di Werner. L’aspettativa di vita in questi pazienti è generalmente intorno ai 50 anni di età e il decesso è comunemente causato da patologie cardiovascolari e cerebrovascolari.

La diagnosi differenziale è con l’atassia telangectasia e con la sindrome di Huriez.

La consulenza genetica è fortemente consigliata nelle famiglie con individui affetti.

La terapia è volta soprattutto alle complicanze come le ulcere, il diabete e la dislipidemia. Un recente studio su modello murino ha dimostrato l’efficacia della supplementazione con vitamina C nell’aumento della sopravvivenza e nella riduzione delle comorbidità metaboliche inclusa l’aterosclerosi.

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