La progeria o sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una patologia su base genetica caratterizzata da invecchiamento accelerato e precoce. Il termine progeria deriva dal greco e il termine significa “vecchio, anziano”. La sindrome HGPS fu descritta per la prima volta nel 1886 da Hutchinson, che descrisse un paziente di 3 anni e mezzo affetto da alopecia invecchiato precocemente. Nove anni più tardi, Gilford descrisse un secondo paziente e ne documentò le caratteristiche postmortem.

L’HGPS colpisce 1 su 8 milioni di nuovi nati con un’incidenza di 1 su 4 milioni. Colpisce prevalentemente il genere femminile con un rapporto maschi: femmine di 1.2:179; il 90% dei pazienti è di razza caucasica.

I pazienti affetti da HGPS si caratterizzano per mutazioni puntiformi de novo nel gene lamina A (LMNA). Questo gene codifica per due prodotti proteici la lamina A e la lamina C, componenti principali dell’involucro nucleare e contribuiscono all’impalcatura strutturale del nucleo. Si distinguono due forme di HGPS: classica o non classica con caratteristiche cliniche e spettro di gravità simili ma geneticamente distinguibili per la variante patogenetica dell’LMNA.

Nella forma classica di HGPS è presente una mutazione nell’esone 11 che attiva un locus di splicing e determina una delezione di 50 amminoacidi che codificano per un sito di clivaggio necessario per la conversione della prelamina A a lamina A matura. Le cellule dei pazienti affetti presentano quindi una variante mutante e immatura della lamina A detta “progerina” che determina l’indebolimento della lamina nucleare e limita la capacità di divisione cellulare. I pazienti affetti hanno linfociti e i fibroblasti caratterizzati da dimensioni e forme nucleari alterate ed lobulazione dei nuclei, estrusione della cromatina e altre alterazioni nucleolari. Tali alterazioni strutturali provocano difetti funzionali e fenotipo progeriode con invecchiamento precoce. Altre anomalie cellulari e biochimiche sono state descritte, quali telomeri corti; la progressiva diminuzione della lunghezza dei telomeri si osserva, infatti, fisiologicamente con il normale invecchiamento e si associata a bassi livelli di attività della telomerasi. Sono stati effettuati studi in un modello murino knockout per il gene della telomerasi e sono state osservate alcune delle caratteristiche cliniche che contraddistinguono l’HGPS. Alcuni pazienti affetti da HGPS presentano una resistenza organo-specifica all’ormone della crescita e/o un ormone della crescita strutturalmente alterato. L’insulino-resistenza e la ridotta sopravvivenza in coltura dei fibroblasti ed ulteriori anomalie associate al normale processo di invecchiamento, sono state riscontrate nei pazienti affetti da HGPS.

Tabella 1. Caratteristiche cliniche Sindrome di Hutchinson-Gilford

CrescitaScarso aumento di peso < al terzo percentile. Statura terzo percentile per età.
Caratteristiche faccialiCranio grande rispetto al viso, naso “a becco”, vermiglio sottile, bocca di piccole dimensioni, retrognazia e micrognazia, grande fontanella anteriore aperta, occhi prominenti. Volta palatale ogivale, frenulo linguale corto.
Caratteristiche odontoiatricheRitardo nell’eruzione della dentizione primaria e secondaria. Denti ruotati, sovrapposti, malocclusione. Eruzione denti secondari è spesso parziale.
CuteSottile e xerotica. Simil-sclerodermica, reticolo venoso superficiale prominente, cianosi periorale e iperpigmentazione zone fotoesposte.
CapelliAlopecia areata che può divenire universale.
UnghieDistrofiche.
MuscoloscheletricoTronco forma piramidale stretta, clavicole assottigliate e corte. Cifosi toracica. Addome prominente capezzoli ipoplastici. Arti sottili con articolazioni prominenti. Dislocazione  e necrosi avascolare dell’anca. Osteolisi delle falangi distali e densità ossea inferiore rispetto all’età. Calcificazioni extrascheletriche.
EndocrinoImmaturità sessuale e infertilità. Basse concentrazioni di leptina. Insulino resistenza.
CardiovascolareGrave aterosclerosi. Disfunzione diastolica. ipertrofia ventricolare. Calcificazioni, stenosi e reflusso valvola mitrale e aortica. Disfunzione sistolica. Angina, dispnea da sforzo, insufficienza cardiaca. Attacchi ischemici transitori, ictus asintomatici o sintomatici.
OftalmologicoLagoftalmo notturno, secchezza e opacità corneale.
UditivoIpoacusia conduttiva.Perdita dell’udito a bassa frequenza.

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