La diagnosi di progeria o sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS) classica o non classica si basa sulle caratteristiche cliniche e l’identificazione di mutazioni del gene LMNA con conseguente produzione di progerina. Gli individui con genotipo classico HGPS sono eterozigoti per la variante patogenetica c.1824C> T (~ 90% degli individui con HGPS). Gli individui con genotipo non classico HGPS hanno le caratteristiche cliniche dell’HGPS e sono eterozigoti per un’altra variante patogenetica dell’LMNA nell’esone 11 o nell’introne 11 che risulta nella produzione di progerina (~ 10% di individui con HGPS).

L’istologia solitamente non è caratteristica e non determinante ai fini diagnostici. L’epidermide è normale con ipercheratosi minima e un modesto aumento della melanina nello strato basale. Nel derma il tessuto elastico è normale, al contrario, il collagene tende ad essere ispessito e ialinizzato. I reperti radiografici mostrano l’ipoplasia delle ossa facciali, le ossa craniche appaiono assottigliate, le fontanelle aperte e l’ipoplasia mandibolare determina affollamento dentale. È tipico un riassorbimento progressivo dalle falangi distali di mani e piedi sebbene non sia diagnostico nella HGPS.

La diagnosi differenziale include la sindrome di Werner, la “sindrome di Werner atipica”, la progeria di Néstor-Guillermo, la metageria, l’acrogeria, la sindrome di Cockayne, la sindrome di Rothmund-Thomson, l’atassia-telangiectasia, la sindrome di Kindler e la sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch (sindrome progeroide neonatale con invecchiamento precoce già rilevato alla nascita). Infine, le caratteristiche cliniche entrano in diagnosi differenziale con altri disordini dovuti a mutazioni nel gene LMNA, come la miopatia ad esordio precoce con caratteristiche progeroidee, la dermopatia restrittiva e la displasia mandiboloacrale.

Il trattamento nei pazienti affetti da HGPS è diretto alle complicanze, in particolare cardiovascolari e cerebrovascolari. I pazienti posso trarre beneficio da un supporto psicologico/psichiatrico. La consulenza genetica è indicata soprattutto per le rare forme familiari

Studi su un modello murino di progeria hanno dimostrato che il trattamento con un inibitore della proteina farnesiltransferasi determina un miglioramento del peso corporeo, della forza e della sopravvivenza, nonché una diminuzione dell’osteoporosi. Un altro studio, sempre su modello murino, ha dimostrato che la combinazione di bifosfonato e statine determina un aumento della sopravvivenza e un rallentamento dell’invecchiamento prematuro. Sulla base di questi risultati, sono in fase di studio clinico nell’uomo, il lonafarnib (inibitore della farnesiltransferasi) in monoterapia e la combinazione di lonafarnib ed everolimus. Il razionale dell’utilizzo del lonafarnib nella HGPS risiede nella sua azione target di inibizione della farnesilazione post-traduzionale della progerina, la proteina che causa l’HGPS. La somministrazione di lonafarnib ha determinato un aumento di peso, un aumento della distensibilità vascolare, un aumento della densità ossea, un miglioramento della trasmissione neurosensoriale del suono e un’aspettativa di vita più lunga. Everolimus è invece un inibitore selettivo di mTOR che aumenta l’autofagia cellulare. In vitro, ha migliorato i fenotipi cellulari nei fibroblasti HGPS attraverso l’aumento dell’autofagia e nel modello murino ha prolungato la durata di vita. I risultati di questi studi clinici nell’uomo non sono ancora disponibili. Un altro trial clinico ha valutato la combinazione di lonafarnib, pravastatina e zoledronato dimostrando un miglioramento della densità minerale ossea ma nessun altro vantaggio rispetto alla monoterapia con lonafarnib.

La prognosi dei pazienti affetti da HGPS non può mai essere positiva, non esiste una cura e i trattamenti sono, ad oggi, scarsamente efficaci. Il decesso generalmente sopraggiunge prima dei 20 anni.

Bibliografia

  1. Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:16666–71.
  2. Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suarez MF, Cau P, Cadinanos J, Osorio FG, Foray N, Cobo J, de Carlos F, Levy N, Freije JM, Lopez-Otin C. Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nature medicine. 2008;14:767–772. 
  3. Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:16666–71.
  4. Ullrich NJ, Kieran MW, Miller DT, Gordon LB, Cho YJ, Silvera VM, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kleinman ME. Neurologic features of Hutchinson-Gilford progeria syndrome after lonafarnib treatment. Neurology. 2013;81:427–30.
  5. Gordon LB, Shappell H, Massaro J, D’Agostino RB Sr, Brazier J, Campbell SE, Kleinman ME, Kieran MW. Association of lonafarnib treatment vs no treatment with mortality rate in patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. JAMA. 2018b;319:1687–95.
  6. Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, Nabel EG, Collins FS. Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts. J Clin Invest. 2011;121:2833–44. 
  7. Cenni V, Capanni C, Columbaro M, Ortolani M, D’Apice MR, Novelli G, Fini M, Marmiroli S, Scarano E, Maraldi NM, Squarzoni S, Prencipe S, Lattanzi G. Autophagic degradation of farnesylated prelamin A as a therapeutic approach to lamin-linked progeria. Eur J Histochem. 2011;55:e36
  8. Gordon LB, Kleinman ME, Massaro J, D’Agostino RB Sr, Shappell H, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland RH, Nazarian A, Snyder BD, Ullrich NJ, Silvera VM, Liang MG, Quinn N, Miller DT, Huh SY, Dowton AA, Littlefield K, Greer MM, Kieran MW. Clinical trial of the protein farnesylation inhibitors lonafarnib, pravastatin, and zoledronic acid in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2016;134:114–25.
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