La psoriasi a placche è una malattia infiammatoria cronica cutanea che coinvolge sia il sistema immunitario innato che quello adattivo, e la loro interazione con la cute. L’interazione tra cheratinociti iperproliferativi (KC), cellule dendritiche infiammatorie (DC), neutrofili, mastociti e cellule T, induce lo sviluppo di lesioni psoriasiche clinicamente caratterizzate da placche demarcate, eritematose e desquamanti. Negli ultimi tre decenni, il modello patogenetico della psoriasi è stato profondamente rivisto in base ad una più ampia e profonda comprensione dei meccanismi immunitari che determinano la formazione della placca.

Prima della fine degli anni ’90, si ipotizzava che la proliferazione dei KC fosse dovuta a difetti intrinseci degli stessi che innescavano una risposta immunitaria o, viceversa, che l’iperproliferazione dei KC fosse un fenomeno secondario indotto dall’attivazione immunitaria e dall’infiammazione. Nel 1995, lo studio di Gottileb et al. ha dimostrato come l’apoptosi selettiva delle cellule T attivate determinasse la risoluzione della placca psoriasica, senza influenzare la sopravvivenza o l’attivazione dei KC, dimostrando così il ruolo cruciale del sistema immunitario, in particolare delle cellule T, nella malattia. Questa ipotesi immunitaria ha trovato conferma in numerosi altri studi. Inizialmente, si ipotizzava che il meccanismo patogenetico fosse dovuto all’upregolazione dell’interferone (IFN)-γ e dell’interleuchina (IL)-12. Più recentemente, un’accurata caratterizzazione dei percorsi immunitari coinvolti nella patogenesi della psoriasi ha portato a riconoscere il ruolo di specifici sottogruppi di cellule immunitarie e dei loro prodotti con la successiva identificazione di nuovi bersagli terapeutici. In tal modo, il paradigma patogenetico è stato profondamente rivisto a favore di un asse IL-23/Th17. L’IL-23 è l’induttore più potente della produzione di IL-17 da parte di diversi tipi di cellule, tra cui le cellule T, i neutrofili, le cellule ILC3, NK, NKT e mastociti, che sono state tutte riconosciute come attori chiave nella patogenesi della psoriasi. Infine, la cute psoriasica è infiltrata da numerose cellule del sistema immunitario che comprendono macrofagi, cellule del sistema immunitario innato, e cellule endoteliali responsabili della neoangiogenesi. Nel modello attuale, si ritiene che un cross-talk tra cheratinociti, neutrofili, mastociti, linfociti T e cellule dendritiche crei circuiti infiammatori e pro-proliferativi mediati da chemochine e citochine. Vari fattori scatenanti, inclusi autoantigeni identificati di recente, agonisti del recettore Toll-like, chemerina e linfopoietina stromale timica possono attivare la cascata patogenetica con conseguente aumento della produzione di mediatori pro-infiammatori che inducono la proliferazione come l’IL-17, il TNF-α, IL-23, IL-22, IFN-α e IFN-γ. Tra queste citochine chiave si trovano gli obiettivi terapeutici per le terapie anti-psoriasiche attualmente approvate.

Analogamente alle altre malattie autoimmuni, la genetica della psoriasi è complessa e multifattoriale. Vi è una chiara evidenza di un importante componente genetica. Ciò è supportato da studi sui gemelli e sulle famiglie affette. Il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti è, infatti, approssimativamente del 70% e per i gemelli dizigoti è di circa il 20%. Negli ultimi anni, la nostra comprensione della patogenesi della psoriasi è stata arricchita da studi di associazione genome-wide in cui ampie coorti di psoriasici e controlli sono stati tipizzati per i polimorfismi di singoli nucleotidi (SNP) e testati per un allele SNP nei casi-controlli. Le aree cromosomiche responsabili dei geni della psoriasi sono state inizialmente denominate locus PSORS e numerosi PSORS sono stati correlati al rischio di sviluppare la psoriasi.

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