Si ritiene che tra il 5 e il 10% dei melanomi cutanei insorgano nel contesto di una storia familiare di melanoma. Circa il 40% di questi tumori è associato a mutazioni con perdita di funzione in CDKN2A, con conseguente perdita di p16 / INK4A, un regolatore chiave nella progressione del ciclo cellulare.

Sono state inoltre descritte mutazioni con guadagno di funzione germinale nel CDK4, inclusi R24C e R24H; queste mutazioni impediscono l’interazione tra CDK4 e p16 / INK4 con conseguente aumento dell’attività CDK4 e proliferazione cellulare. I pazienti affetti da retinoblastoma familiare, determinato dell’alterazione germinale del regolatore del ciclo cellulare RB1, hanno anche un rischio aumentato di sviluppare melanoma cutaneo. Altri geni responsabili del 2% dei melanomi cutanei familiari includono BAP1 assieme ai geni che codificano per le proteine associate ai telomeri POT1, ACD, TERF2IP e TERT. Oltre a queste mutazioni altamente penetranti ma rare, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) più comuni in MITF e MC1R sono stati associati ad un rischio intermedio di melanoma cutaneo . Una mutazione germinale recentemente descritta nel MITF  determina una sostituzione E318K che comprometterebbe la SUMOilazione post-translazionale del MITF determinando un aumento della trascrizione dei suoi geni bersaglio tra cui CDK2, Bcl2, c-Met e HIF-1α. MC1R codifica per il recettore ormonale stimolante i melanociti che controlla l’espressione del MITF e il processo di pigmentazione. Varianti in questo gene sono state associate alla sintesi della feomelanina e del risultante fenotipo caratterizzato dal colore dei capelli rossi. Queste varianti inibiscono anche l’interazione tra MC1R e PTEN, consentendo una maggiore attivazione della via della chinasi PI3.

Si ritiene inoltre che l’1–2% dei melanomi uveali sia ereditario, sebbene ancora pochi studi siano oggi disponibili sulla genetica del melanoma uveale familiare. Mutazioni germinali di BAP1 sono state descritte nei pazienti affetti da melanomi uveali e studi recenti hanno suggerito che le mutazioni ereditarie di BAP1 possano determinare una sindrome di predisposizione tumorale che include melanoma cutaneo, melanoma uveale, mesotelioma, carcinoma a cellule renali e numerosi altri tumori. Contrariamente al melanoma cutaneo familiare, le mutazioni CDKN2A e le varianti MC1R non sembrano essere associate al melanoma uveale.

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